Şehir eski çağlarda Homeros'un İlyada destanında geçen Paflagonya bölgesinde yer almaktadır ve bilinen tarihi M.Ö. 3000 yıllarına kadar gider. M.Ö. 3000 ve 4000 tarihli tümülüsler, Safranbolu'nun insan yerleşimi açısından uzun bir tarihî olduğunu göstermektedir. Şehir Flaviopolis, Theodoropolis, Hadrianopolis, Germia ve Dadibra (Dadybra) gibi antik kasabalarla yorumlanmıştır. Bölgedeki bilinen ilk medeniyetler Hititlerin komşuları olan Gaspalar ve Zalpalardır.^[4] Bölgede sırası ile Hititler, Frigler, dolaylı yoldan Lidyalılar, Persler, Helenistik Krallıklar (Pondlar), Romalılar (Bizans), Selçuklular, Çobanoğulları, Candaroğulları ve Osmanlılar egemenlik kurmuşlardır.

Şehir Selçuklular tarafından fethedildiğinde adı Dadibra idi. Safranbolu, Selçuklu Sultanı II. Kılıç Arslan'ın oğlu Muhiddin Mesut Şah tarafından 1196 tarihinde Türklerin eline geçmiştir. Muhiddin Mesut Şah, Yunanlı-Bizanslı nüfusa savaşmadan teslim olmaları durumunda hayatlarını koruyacağına söz vermiş fakat kayıtlara göre şehir savaşla ele geçirilmiştir. Hristiyanlara ne olduğu hakkında bir bilgi yoktur. 1213-1280 tarihleri arasında Çobanoğulları, 1326-1354 tarihleri arasında Candaroğulları ve 1423 yılından sonra da Osmanlı Devleti'nin elinde bulunmuştur. Şu anki Kıranköy bölgesinde, Yunanlı topluluk bulunmaktaydı. Burası daha sonra merkez Yunan mahallesi olmuş ve 1923'deki nüfus değişimi bu bölgede gerçekleşmiştir.^[4]

Selçukluların idaresinde şehrin adı Zalifre olmuştur ve Sinop - Kastamonu - Safranbolu - Gerede - Söğüt uç bölgesi durumuna gelmiştir. Sonraki yıllarda şehir Türkmenler ve Bizanslılar arasında birkaç defa el değiştirmiştir. 1213 ile 1280 yılları arasında kasabayı, Anadolu Selçuklu Devleti'nin uç beyliği durumundaki Kastamonu ve Sinop bölgesine yerleşmiş olan Çobanoğulları Beyliği yönetmiştir. Daha sonra Çobanoğuları Moğol İlhanlılar'a vergi vermeye başlamıştır.^[5]

1326'da Candaroğulu Süleyman Paşa şehri ele geçirmiştir. 1332'de Kastamonu'ya gitmekte olan İbn Battuta ve Kastamonu paşasının oğlu vali Ali Bey ile görüşmüştür. İbn Battuta'ya göre geldiğinde, Hanefi ögretisini öğretmekte olan bir medrese bulunmaktaydı. Candaroğulları dönemiyle bölgede İslami mimari hareketlenmiştir, bu dönemde Gazi Süleyman Paşa Camii kullanılmaktaydı. Ayrıca eski bir Bizans kilisesi, iki hamam ve çeşitli çeşmeler bulunmaktaydı. Diğer benzer bir İslami yapılanma ancak 17. yüzyılda olacaktır.

Safranbolu 14. yüzyılın ortalarında ilk defa Osmanlı kontrolüne geçmiştir ve bu tarihten 1416'da tamamen fethedilene kadar Osmanlı Devleti ile Candaroğulları arasında bir sınır bölgesi olmuştur. Bölgeye Osmanlılar Yörükan-i Taraklı olarak bilinen çok sayıda Türkmen göçebeyi yerleştirmeye çalışmıştır ve şehrin ismi bu dönemden sonra Taraklı Borglu veya kısaca Borglu ve Borlu olarak adlandırılmıştır. 18. yüzyılın ortalarında Zağfiran Borlu kullanılmaya başlanmıştır ve daha sonra 19. yüzyılın ortasında kısa bir süre için Zağfiran Benderli kullanılmıştır fakat 19. yüzyılın son çeyreğinde Zağfiran Bolu olarak değişmiştir.^[5][6] En son olarak ise Zafranbolu ve daha sonra Safranbolu şekline dönüşmüştür.^[6]

Osmanlı Devleti zamanında özellikle 17. yüzyılda İstanbul-Sinop kervan yolu üzerinde konaklama merkezi olmasıyla kültürel ve ekonomik olarak en yüksek düzeyine ulaşmıştır. Aynı devirde Osmanlı sarayı ve devlet adamları şehre önemli eserler katmıştır.